Kampf der Mikroben:

Krankmachende Mikroorganismen werden gewöhnlich mit Antiinfektiva – Antibiotika gegen Bakterien und Antimykotika gegen Pilze – behandelt. Wenn diese Medikamente nicht mehr wirken, weil die Mikroorganismen resistent geworden sind, werden vermeintlich harmlose Infektionen möglicherweise lebensgefährlich. Daher braucht es neue Wirkstoffe, die auch gegen resistente Bakterien und Pilze wirken. Diese findet man nicht selten ausgerechnet bei den Mikroorganismen selbst.

Die Resistenz von Bakterien und Pilzen auf Medikamente, sogenannte Antiinfektiva, ist ein weltweit wachsendes Problem. Es wird erwartet, dass bis zum Jahr 2050 jährlich 10 Millionen Menschen an resistenten Infektionen sterben könnten [1]. Doch zum Glück ist das Problem der Resistenz nicht neu: Es besteht seit Millionen von Jahren und wir Menschen müssen «nur» von der Natur lernen [2].

Wichtige Medikamente stammen aus der Natur

Bakterien und Pilze teilen sich häufig Lebensräume, ob im Boden, auf Pflanzen oder auf Tieren. Dort konkurrieren sie um Nährstoffe – ein Wettkampf, in dem Bakterien und Pilze Substanzen absondern, die das Wachstum des jeweiligen Kontrahenten hemmen oder ihn gar abtöten. Durch Resistenzmechanismen passen sich die Mikroorganismen an diese feindliche Umgebung an und können überleben. Daraufhin entstehen wiederum noch ausgefeiltere Angriffstechniken im Kampf um Ressourcen.

Dieser Prozess der Co-Evolution und die Stoffe, die dabei entstanden sind, haben bereits vielfach zur Entdeckung von Antibiotika und Antimykotika für den Menschen beigetragen. So machte Alexander Flemming im Jahr 1928 zufällig eine Beobachtung. Er hatte seine Bakterienplatten aus Versehen verschimmeln lassen. Doch bevor er sie wegwarf, schaute er zum Glück noch genauer hin: Dort, wo der Pilz wuchs, waren die Bakterien abgestorben. Der Schimmelpilz musste also einen Weg gefunden haben, die Bakterien in Schach zu halten - das Penicillin war entdeckt und viele Jahre später wurde aus dieser Beobachtung das erste Antibiotikum für den Menschen, welches wir heute noch benutzen [3]. Doch auch die Gegenseite ist nicht unbewaffnet: Eines der ersten Antimykotika, Nystatin, wurde 1948 aus dem Bakterium Streptomyces noursei isoliert [4].

Extrem resistente Keime erfordern neue Wirkstoffe

Auch heutzutage kämpfen in Arztpraxen und Krankenhäusern auf der ganzen Welt Menschen gegen Infektionen durch Pilze oder Bakterien. Einige Vertreter haben mehrere Resistenzmechanismen in sich vereint und sind multiresistent, sodass nur sehr wenige oder keine der verfügbaren Antiinfektiva als Behandlung wirken. Wir brauchen also dringend neue Medikamente und Wirkmechanismen, die bestehende Resistenzen umgehen. Gut, gibt es immer wieder Fortschritte in der Forschung.

In ihrer aktuellen Publikation in der Fachzeitschrift Nature beschreiben Deng et al. das aus dem Bakterium Strepmotyces netropis gewonnene Mandimycin. Es gehört zur selben Klasse wie andere durch Bakterien erzeugte, sehr wirksame Antimykotika, wie z.B. Nystatin oder Amphotericin B (AmpB). Die Forschenden beobachteten, dass Mandimycin auch extrem medikamentenresistente, den Menschen krankmachende Pilze abtötet (z.B. Candida auris) – sogar, wenn diese schon gegen sehr ähnliche Stoffe derselben Wirkstoffklasse resistent waren. Doch wie ist das möglich?

Der Trick: mehr Zucker

Der Mechanismus hinter der antimykotischen Wirkung von Nystatin und AmpB ist, dass beide Substanzen als ein Schwamm fungieren, der einen wichtigen Bestandteil der äusseren Pilzhülle, das Ergosterol, aufsaugt. Deng et al. fanden nun heraus, dass Mandimycin – obwohl von derselben Wirkstoffklasse – kein Ergosterol bindet. Stattdessen werden Phospholipide von dem molekularen Schwamm aufgesogen und so aus der Pilzhülle entfernt, was den Pilz letztendlich tötet.

Der Trick: Mandimycin hat drei Zuckerreste in seiner Molekülstruktur, statt nur einen wie andere Mitglieder seiner Wirkstoffklasse. Entfernt man einen dieser Zuckerreste, saugt der Schwamm Ergosterol auf anstatt Phospholipide. Mit dieser Erweiterung um zwei Zuckerreste hat das Bakterium Strepmotyces netropis also aufgerüstet und kann auch eigentlich resistente Pilze angreifen.

Was gibt es noch zu klären?

Nun sind Phospholipide auch äusserst wichtige Bestandteile der Bakterienhülle – warum töten sich die produzierenden Mikroorganismen durch die Absonderung von Mandimycin nicht selbst? Wie kann es sein, dass Mandimycin in Mäusen nicht so giftig war wie AmpB, obwohl Phospholipide auch in Maus- (und Menschen-) Zellen eine zentrale Rolle spielen? Viele grundlegende Fragen rund um das Molekül sind noch offen. Erst basierend auf einem tiefgreifenden Verständnis des Wirkmechanismus und der offenen Fragen können Wissenschaftler das Mandimycin noch effizienter und sicherer machen, sodass es möglicherweise irgendwann als Antimykotikum im Kampf gegen resistente Pilze eingesetzt werden könnte.

Fazit

Die Co-Evolution von Bakterien und Pilzen in der Umgebung hat viele wertvolle Wirkstoffe hervorgebracht, die es zu untersuchen gilt, um auch gegen resistente Mikroorganismen gewappnet zu sein. Aber wie entdeckten die Forscher in diesem Fall eigentlich den neuen antimykotischen Wirkstoff? – durch ein Computer-basiertes Screening von etwa 30 000 Bakterien-Genomen.

Quelle:

Deng, Q., Li, Y., He, W. et al. A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane. Nature 640, 743–751 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08678-9